Κατανόηση των πολυπεπτιδίων υλικών εκκίνησης φαρμάκων

Peptide drugs are generally defined as polymers composed of amide bonds with fewer than 40 amino acid residues. Due to the high receptor activity and selectivity of peptide drugs with a low risk of side effects, there has been strong interest in peptides from the pharmaceutical industry. During this period, there were also many star drugs, which were mainly concentrated in the metabolic disease industry, such as GLP-1 analogue somalutide, gastric inhibitory peptide (GIP) glucagon-like peptide-1 (GLP-1) tesiparatide and other dual-receptor agonists. In addition, with the rise of PDC and RDC drugs. At present, the preparation methods of polypeptide drugs mainly include chemical synthesis and biological fermentation. Biofermentation is mainly used to produce long peptides. The advantages are low production costs, but the inability to introduce unnatural amino acids into the peptide sequence and the inability to perform various decorations on the peptide chain. Therefore, its application is also greatly limited. Chemical synthesis methods include solid phase synthesis and liquid phase synthesis. Solid-phase synthesis has a significant advantage over liquid-phase synthesis: an excess of material can be used for the reaction to ensure complete coupling. Τα υπερβολικά αμινοξέα, οι παράγοντες συρρίκνωσης και τα υποπροϊόντα μπορούν να απομακρυνθούν από απλές εργασίες καθαρισμού, αποφεύγοντας πολύπλοκες εργασίες μετα-επεξεργασίας και καθαρισμού και βελτίωση της αποδοτικότητας της εργασίας, επομένως η μέθοδος σύνθεσης στερεάς φάσης έχει χρησιμοποιηθεί ευρέως. “Chemical synthesis raw materials for the synthesis of peptides include starting materials, reagents, and solvents.” Their quality, especially the quality of the initial material, can have a different impact on the quality of the API. The starting material mainly refers to the guaranteed amino acid derivatives for peptide chain modified fatty acids, polyethylene glycol, etc. As important structural fragments, they are classified as materials in the API structure, which is directly related to the quality of the API. Therefore, we should focus on the control of the starting material.

I. Εξορθολογισμός της αρχικής επιλογής υλικού

ICHQ11 clearly proposes that if a chemical product sold on the market is used as an initial raw material, the applicant does not normally need to discuss its reasonability. Chemical products sold on the market generally can be used not only as starting materials for drugs, but also can be sold in non-pharmaceutical markets. Customized and synthesized compounds do not belong to the chemical products sold on the market. Παρόλο που δεν υπάρχει μη ιατρική αγορά για την προστασία των αμινοξέων για την κάλυψη του ορισμού των χημικών ουσιών που πωλούνται στην αγορά, είναι συμπαγείς, χημικά διακριτές και δομικά σαφείς, εύκολο να απομονώσουν και να καθαριστούν και μπορούν να εντοπιστούν και να δοκιμαστούν με κοινές αναλυτικές μεθόδους. They have stable chemical properties and are easy to store, transport, and synthesize

Ii. Control of the relevant substances in the starting material

Τα προαναφερθέντα προστατευτικά αμινοξέα ενσωματώνονται στη δομή API ως σημαντικό δομικό τμήμα, το οποίο σχετίζεται άμεσα με την ποιότητα του API. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να ελέγξουμε αυστηρά το περιεχόμενο ακαθαρσίας στο αρχικό υλικό, να κατανοήσουμε τον μετασχηματισμό και την απομάκρυνση αυτών των ακαθαρσιών στην καθιερωμένη διαδικασία και τελικά να διευκρινίσουμε τη σχέση μεταξύ τους και των ακαθαρσιών στο API.

Κατανόηση των πολυπεπτιδίων υλικών εκκίνησης φαρμάκων

Τρίτον, το υπόλειμμα διαλύτη στο αρχικό υλικό

In general, given the specificity of solid phase generation of peptides, a large amount of solvent will be used to clean the peptide resin after completing each step of amino acid coupling and detachment from protection. Crude peptides obtained by cracking the peptide resin will also be made by HPLC and freeze-dried. Thus, there is little risk that the small amount of solvent attached to the protective amino acids will be delivered to the final API. However, special attention should be paid to residues of acetate, butyl acetate, and alcohol solvents, as these solvents may cause side effects with active amino acids or peptide chains during active coupling of amino acids. Για παράδειγμα, κατά τη διάρκεια της σύζευξης αμινοξέων, το υπολειμματικό οξικό οξύ θα αντιδράσει με την εκτεθειμένη αμινομάδα στην αλυσίδα πεπτιδίων, με αποτέλεσμα το κλειστό άκρο της πεπτιδικής αλυσίδας. Κατά τη διάρκεια της δραστικότητας του αμινοξέος, ο υπολειμματικός διαλύτης αλκοόλης μπορεί να αντιδράσει με την ενεργή καρβοξυλική ομάδα, οδηγώντας σε παθητικοποίηση του ενεργού αμινοξέος, μειώνοντας το ισοδύναμο του αμινοξέος και τελικά με αποτέλεσμα την ελλιπή σύζευξη αμινοξέων και την έλλειψη πεπτιδικών προσμείξεων. The company controls butyl acetate, alcohol, methanol, and acetic acid in COA, taking an amino acid from Zheng Yuan Biochemical as an example. The standard for butyl acetate was ≤0.5% butyl acetate, which was actually detected to be 0.10%. Σύμφωνα με το ICHQ3C, το οξικό βουτύλιο για τρία είδη διαλυτών, ορίσει το πρότυπο για 0,5% ή λιγότερο σύμφωνα με τις απαιτήσεις του ICHQ3C, αλλά λαμβάνοντας υπόψη ότι η ακετυλίωση αμινοξικού βουτυλεστέρα μπορεί να οδηγήσει στον κίνδυνο, επίσης να ασχολείται με την οξική βουτύρου για την τυποποίηση της έρευνας για να προσδιορίσει τα πιο κατάλληλα πρότυπα.