Τα πεπτιδικά φάρμακα γενικά ορίζονται ως πολυμερή που αποτελούνται από αμιδικούς δεσμούς με λιγότερα από 40 υπολείμματα αμινοξέων.Λόγω της υψηλής δραστικότητας υποδοχέα και της εκλεκτικότητας των πεπτιδικών φαρμάκων με χαμηλό κίνδυνο παρενεργειών, έχει υπάρξει έντονο ενδιαφέρον για τα πεπτίδια από τη φαρμακευτική βιομηχανία.Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, υπήρχαν επίσης πολλά αστέρια φάρμακα, τα οποία συγκεντρώθηκαν κυρίως στη βιομηχανία μεταβολικών ασθενειών, όπως το ανάλογο GLP-1 σομαλουτίδη, το γαστρικό ανασταλτικό πεπτίδιο (GIP) το γλυκαγόνο-όμοιο πεπτίδιο-1 (GLP-1) tesiparatide και άλλα διπλά -αγωνιστές υποδοχέων.Επιπλέον, με την άνοδο των φαρμάκων PDC και RDC.Επί του παρόντος, οι μέθοδοι παρασκευής πολυπεπτιδικών φαρμάκων περιλαμβάνουν κυρίως χημική σύνθεση και βιολογική ζύμωση.Η βιοζύμωση χρησιμοποιείται κυρίως για την παραγωγή μακριών πεπτιδίων.Τα πλεονεκτήματα είναι το χαμηλό κόστος παραγωγής, αλλά η αδυναμία εισαγωγής μη φυσικών αμινοξέων στην πεπτιδική αλληλουχία και η αδυναμία εκτέλεσης διαφόρων διακοσμήσεων στην πεπτιδική αλυσίδα.Ως εκ τούτου, η εφαρμογή του είναι επίσης πολύ περιορισμένη.Οι μέθοδοι χημικής σύνθεσης περιλαμβάνουν τη σύνθεση στερεάς φάσης και τη σύνθεση υγρής φάσης.Η σύνθεση στερεάς φάσης έχει ένα σημαντικό πλεονέκτημα έναντι της σύνθεσης σε υγρή φάση: μπορεί να χρησιμοποιηθεί περίσσεια υλικού για την αντίδραση για να διασφαλιστεί η πλήρης σύζευξη.Η περίσσεια αμινοξέων, παραγόντων συρρίκνωσης και παραπροϊόντων μπορούν να αφαιρεθούν με απλές εργασίες καθαρισμού, αποφεύγοντας πολύπλοκες εργασίες μετα-επεξεργασίας και καθαρισμού και βελτιώνοντας την απόδοση εργασίας, επομένως η μέθοδος σύνθεσης στερεάς φάσης είναι η πιο ευρέως χρησιμοποιούμενη.«Οι πρώτες ύλες χημικής σύνθεσης για τη σύνθεση πεπτιδίων περιλαμβάνουν πρώτες ύλες, αντιδραστήρια και διαλύτες».Η ποιότητά τους, ειδικά η ποιότητα του αρχικού υλικού, μπορεί να έχει διαφορετικό αντίκτυπο στην ποιότητα του API.Το αρχικό υλικό αναφέρεται κυρίως στα εγγυημένα παράγωγα αμινοξέων για τροποποιημένα λιπαρά οξέα με πεπτιδική αλυσίδα, πολυαιθυλενογλυκόλη κ.λπ. Ως σημαντικά δομικά θραύσματα, ταξινομούνται ως υλικά στη δομή API, η οποία σχετίζεται άμεσα με την ποιότητα του API.Ως εκ τούτου, θα πρέπει να επικεντρωθούμε στον έλεγχο της πρώτης ύλης.
I. Εξορθολογίστε την αρχική επιλογή υλικού
Το ICHQ11 προτείνει σαφώς ότι εάν ένα χημικό προϊόν που πωλείται στην αγορά χρησιμοποιείται ως αρχική πρώτη ύλη, ο αιτών δεν χρειάζεται κανονικά να συζητήσει τη λογική του.Τα χημικά προϊόντα που πωλούνται στην αγορά γενικά μπορούν να χρησιμοποιηθούν όχι μόνο ως πρώτες ύλες για φάρμακα, αλλά μπορούν επίσης να πωληθούν σε μη φαρμακευτικές αγορές.Οι εξατομικευμένες και συνθετικές ενώσεις δεν ανήκουν στα χημικά προϊόντα που πωλούνται στην αγορά.Αν και δεν υπάρχει μη φαρμακευτική αγορά για την προστασία των αμινοξέων που να πληρούν τον ορισμό ICHQ11 των χημικών ουσιών που πωλούνται στην αγορά, είναι συμπαγή, χημικά διακριτά και δομικά διαυγή, εύκολο να απομονωθούν και να καθαριστούν και μπορούν να αναγνωριστούν και να ελεγχθούν με κοινές αναλυτικές μεθόδους .Έχουν σταθερές χημικές ιδιότητες και είναι εύκολο να αποθηκεύονται, να μεταφέρονται και να συντίθενται
Ii.Έλεγχος των σχετικών ουσιών στην αρχική ύλη
Τα προαναφερθέντα προστατευτικά αμινοξέα ενσωματώνονται στη δομή του ΑΡΙ ως σημαντικό δομικό μέρος, το οποίο σχετίζεται άμεσα με την ποιότητα του ΑΡΙ.Επομένως, θα πρέπει να ελέγχουμε αυστηρά την περιεκτικότητα σε ακαθαρσίες στο αρχικό υλικό, να κατανοούμε τον μετασχηματισμό και την αφαίρεση αυτών των ακαθαρσιών στην καθιερωμένη διαδικασία και, τέλος, να διευκρινίζουμε τη σχέση μεταξύ τους και των ακαθαρσιών στο API.
Κατανόηση των πολυπεπτιδικών υλικών έναρξης φαρμάκων
Τρίτον, το υπόλειμμα διαλύτη στο αρχικό υλικό
Γενικά, δεδομένης της εξειδίκευσης της δημιουργίας πεπτιδίων σε στερεά φάση, θα χρησιμοποιηθεί μεγάλη ποσότητα διαλύτη για τον καθαρισμό της πεπτιδικής ρητίνης μετά την ολοκλήρωση κάθε σταδίου σύζευξης αμινοξέων και αποκόλλησης από την προστασία.Τα ακατέργαστα πεπτίδια που λαμβάνονται με διάσπαση της πεπτιδικής ρητίνης θα παρασκευαστούν επίσης με HPLC και θα ξηρανθούν με ψύξη.Έτσι, υπάρχει μικρός κίνδυνος η μικρή ποσότητα διαλύτη που συνδέεται με τα προστατευτικά αμινοξέα να παραδοθεί στο τελικό API.Ωστόσο, πρέπει να δοθεί ιδιαίτερη προσοχή στα υπολείμματα οξικού, οξικού βουτυλεστέρα και διαλυτών αλκοόλης, καθώς αυτοί οι διαλύτες μπορεί να προκαλέσουν παρενέργειες με ενεργά αμινοξέα ή πεπτιδικές αλυσίδες κατά τη διάρκεια της ενεργού σύζευξης αμινοξέων.Για παράδειγμα, κατά τη σύζευξη αμινοξέων, το υπολειμματικό οξικό οξύ θα αντιδράσει με την εκτεθειμένη αμινομάδα στην πεπτιδική αλυσίδα, με αποτέλεσμα το κλειστό άκρο της πεπτιδικής αλυσίδας.Κατά τη διάρκεια της δραστηριότητας αμινοξέων, ο υπολειμματικός διαλύτης αλκοόλης μπορεί να αντιδράσει με την ενεργή καρβοξυλομάδα, οδηγώντας σε παθητικοποίηση του ενεργού αμινοξέος, μειώνοντας το ισοδύναμο του αμινοξέος και τελικά καταλήγοντας σε ατελή σύζευξη αμινοξέων και έλλειψη ακαθαρσιών πεπτιδίων.Η εταιρεία ελέγχει το οξικό βουτύλιο, την αλκοόλη, τη μεθανόλη και το οξικό οξύ στο COA, λαμβάνοντας ως παράδειγμα ένα αμινοξύ από το Zheng Yuan Biochemical.Το πρότυπο για το οξικό βουτύλιο ήταν ≤0,5% οξικό βουτύλιο, το οποίο στην πραγματικότητα ανιχνεύθηκε ότι ήταν 0,10%.Σύμφωνα με το ICHQ3C, ο οξικός βουτυλεστέρας για τρία είδη διαλυτών, ορίζει το πρότυπο για 0,5% ή λιγότερο σύμφωνα με τις απαιτήσεις του ICHQ3C, αλλά λαμβάνοντας υπόψη ότι η αμινοακετυλίωση του οξικού βουτυλεστέρα μπορεί να οδηγήσει σε κίνδυνο, αντιμετωπίστε επίσης το οξικό βουτύλιο για την τυποποίηση της έρευνας , για τον καθορισμό πιο κατάλληλων προτύπων.
Ώρα δημοσίευσης: Αυγ-29-2023