Τι είναι το GLP-1;

Στον διαβήτη, την παχυσαρκία, το λιπώδες ήπαρ τρεις μεταβολικές ασθένειες της νέας διαδρομής έρευνας και ανάπτυξης φαρμάκων, το πολυπεπτίδιο της σειράς GLP-1 είναι η τρέχουσα ζήτηση της αγοράς για τις πρώτες ύλες με την υψηλότερη ενεργό δράση πολυπεπτιδίου, αλλά και η κύρια κατηγορία πεπτιδίων καταλόγου συνθετικών πολυπεπτιδίων και προσαρμοσμένης σύνθεσης. Το πλήρες όνομα του GLP-1 είναι πεπτίδιο -1 που μοιάζει με γλυκαγόνο, το οποίο είναι ένα ενδογενές ενεργό πολυπεπτίδιο που εκκρίνεται φυσικά από ανθρώπινα κύτταρα L λεπτού εντέρου. Είναι το βασικό μόριο σήματος του σώματος για τη ρύθμιση του μεταγευματικού σακχάρου στο αίμα, του μεταβολισμού του λίπους και της όρεξης. Το φυσικό ενεργό GLP-1 που εκκρίνεται από το ανθρώπινο έντερο περιέχει κυρίως δύο ώριμα θραύσματα: GLP-1(7-37) και GLP-1(7-36)NH2. Μετά το φαγητό, η εντερική διατροφική διέγερση θα απελευθερώσει μεγάλο αριθμό από αυτά τα δύο πεπτίδια, μέσω πολλαπλών τρόπων εξομάλυνσης του μεταγευματικού σακχάρου στο αίμα, αναστολής της συσσώρευσης υπερβολικού λίπους. Ωστόσο, το φυσικό GLP-1 έχει θανατηφόρα κλινικά ελαττώματα: η διπεπτιδυλική πεπτιδάση DPP-4 είναι ευρέως παρούσα στο ανθρώπινο σώμα, η οποία θα διατμήσει γρήγορα και θα αποικοδομήσει το ενεργό GLP-1 εντός 2 λεπτών, με αποτέλεσμα ο χρόνος ημιζωής του φυσικού πολυπεπτιδίου in vivo να είναι μικρότερος από 2 λεπτά. χρήση. Προκειμένου να λυθούν τα σημεία πόνου της σύντομης ημιζωής και της συχνής χορήγησης φυσικών πολυπεπτιδίων, παγκόσμιες φαρμακευτικές εταιρείες και εταιρείες σύνθεσης πεπτιδίων έχουν αναπτύξει μια σειρά από API πολυπεπτιδίων αγωνιστών υποδοχέα GLP-1 μακράς δράσης μέσω τεχνολογιών χημικής μηχανικής όπως υποκατάσταση αμινοξέων, σύζευξη πλευρικής αλυσίδας λιπαρών οξέων, τροποποίηση πεπτιδικής αλυσίδας και αλυσιδωτή σύντηξη. Σύμφωνα με τη δομή, τον κύκλο χορήγησης του φαρμάκου και τη διάρκεια δράσης, ο κλάδος χωρίζεται σε τρεις κατηγορίες. Η πρώτη κατηγορία είναι τα βραχείας δράσης πολυπεπτίδια GLP, που αντιπροσωπεύουν πρώτες ύλες: εξενατίδη, λισισενατίδη. Αυτό το είδος πολυπεπτιδίου δεν τροποποιείται από λιπαρά οξέα μακράς αλυσίδας και χρειάζεται πολλαπλές ενέσεις κάθε μέρα. Χρησιμοποιείται κυρίως για πρώιμες έρευνες μηχανισμών και βραχυπρόθεσμα πειράματα ζωικών μοντέλων και ανήκει σε συμβατικά πεπτίδια καταλόγου κηλίδων. Η δεύτερη κατηγορία είναι το GLP-1 μακράς δράσης ενός στόχου  πολυπεπτίδια, τα οποία είναι επίσης η πιο ώριμη κατηγορία που κυκλοφορεί σήμερα στο εμπόριο, που αντιπροσωπεύουν: λιραγλουτίδη, σεμαγλουτίδη και ντουλαγλουτίδη. Η λιραγλουτίδη και η σεμαγλουτίδη συνδέονται με πλευρικές αλυσίδες λιπαρών οξέων C16/C18 και συνδυάζονται με αλβουμίνη πλάσματος για να παρατείνουν τον χρόνο παραμονής στο σώμα, πραγματοποιώντας έτσι ημερήσια/εβδομαδιαία χορήγηση. Ταυτόχρονα, είναι εγκεκριμένα για δύο βασικές ενδείξεις υπογλυκαιμίας και απώλειας βάρους. Τα υποστηρικτικά χύμα φάρμακα χωρίζονται σε δύο προδιαγραφές API βαθμού επιστημονικής έρευνας και API φαρμακευτικής ποιότητας και είναι πολυπεπτίδια GLP με τον μεγαλύτερο όγκο αγορών. Η τρίτη κατηγορία είναι τα πολυπεπτίδια συναγωνιστών πολλαπλών στόχων που έχουν εκραγεί τα τελευταία χρόνια, συμπεριλαμβανομένων των GLP-1/GIP διπλού αγωνιστή, GLP-1/GCG διπλού αγωνιστή και GLP-1/GIP/GCG τριπλού συναγωνιστή, που αντιπροσωπεύουν τις πρώτες ύλες των telpotide, codutide, Pemviditary44125AR και S. Αυτό το είδος πολυπεπτιδίου μπορεί να ενεργοποιήσει δύο ή περισσότερες μεταβολικές οδούς ταυτόχρονα και είναι καλύτερο από το GLP ενός στόχου για λιπώδες ήπαρ και σοβαρή παχυσαρκία. Είναι επίσης η βασική προσαρμοσμένη πολυπεπτιδική πρώτη ύλη στο κλινικό στάδιο των καινοτόμων φαρμακευτικών επιχειρήσεων. Πολλοί πελάτες θα αναρωτηθούν: αφού το πολυπεπτίδιο GLP-1 μπορεί να βελτιώσει το λιπώδες ήπαρ, μπορεί να δράσει άμεσα στα ηπατικά κύτταρα; Επί του παρόντος, ένας μεγάλος αριθμός πειραμάτων ανοσοϊστοχημείας και προσδιορισμού αλληλουχίας μονοκυττάρου έχει επιβεβαιώσει ότι τα ανθρώπινα ηπατικά κύτταρα, τα ηπατικά αστερικά κύτταρα και τα κύτταρα Kupffer, οι τρεις τύποι λειτουργικών κυττάρων του πυρήνα του ήπατος, δεν εκφράζουν καθόλου τους κλασικούς υποδοχείς GLP-1. Το GLP-1 δεν υπάρχει άμεσος ηπατοπροστατευτικός στόχος, όλα τα μειωτικά λιπίδια, αντιφλεγμονώδη, αντι-ινωτικά αποτελέσματα βασίζονται στην έμμεση ρύθμιση του εξωηπατικού ιστού, που είναι επίσης ο πυρήνας ολόκληρου του πεδίου έρευνας και ανάπτυξης της ηπατικής νόσου GLP της υποκείμενης θεωρίας.