Το πολυακετικό Ziconotide, που διατίθεται στο εμπόριο ως Prialt, είναι μια πεπτιδική τοξίνη 27 αμινοξέων, τριών δισουλφιδίων που συντίθεται από το θαλάσσιο σαλιγκάρι του Νότιου Ειρηνικού Conus Magus. Είναι η πρώτη από μια νέα κατηγορία νευροθεραπευτικών φαρμάκων, που ανήκουν σε αναστολείς διαύλων ασβεστίου τύπου Ν (NCCBS). Συνδέεται επιλεκτικά σε κανάλια ηλεκτροευαισθητικού ασβεστίου τύπου Ν σε δενδρίτες και τερματικά αξόνων, αναστέλλοντας έτσι τις αρχικές προσαγωγές ερεθισμάτων. Αναφέρεται σε ασθενείς με σοβαρό χρόνιο πόνο που απαιτούν ενδορραχιαία θεραπεία και έχουν κακή ανοχή ή κακή αποτελεσματικότητα σε άλλες αναλγητικές μεθόδους, όπως συστηματικά αναλγητικά ή ενδορραχιαία μορφίνη. "Το πολυοξικό ziconotide ziconotide είναι αποτελεσματικό για τη θεραπεία της μεταθερητικής νευραλγίας, του πόνου του φάντασμα των άκρων, του νευροπαθητικού πόνου που σχετίζεται με τον ιό HIV, του πυρίμαχου καρκίνου και του μετεγχειρητικού πόνου".
Η πολυακεική ζικορονιδική είναι μια συνθετική ω-Mⅶa κονοτοξίνη που αναφέρεται αρχικά ως πολυπεπτιδικό συστατικό μιας παραισθησιογόνου κονοτοξίνης. Η αλληλουχία αμινοξέων της αποτελείται από 25 αμινοξέα: Cys-Lys-Glys-Gly-Ala-Cys-Cys-Ser-arg-Leu-Met-Tyr-Cys-Cys-Cys-thr-Ser-Cys-Arg-SCR-Gly-Lya-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-Cys-SCR-SCR-SCR-LYA-CYS-CYS-CYS-CYS. Η φαρμακολογική δραστικότητα αυτού του πολυπεπτιδίου εξαρτάται από τους άθικτους δισουλφιδικούς δεσμούς και αυτές οι συνδέσεις είναι βασικοί καθοριστικοί παράγοντες της μοριακής δομής. Η τρισδιάστατη δομή του πολυοξικού ziconotide ελήφθη με NMR. Οι δεσμοί δισουλφιδίου C1-C16, C8-C20 και C15-C25 διπλώνουν το πολυπεπτίδιο σε μια ω-διακλάδωση, που δείχνουν τα χαρακτηριστικά της ω-οικογενειών. Επιπλέον, υπάρχει στη δομή ένα 3-strand β. Η επιφάνεια του πολυακετικού ζικορονιδίου παρουσιάζει υψηλό βαθμό υδρόφιης λόγω της αλληλεπίδρασης της φόρτισης και της πολικότητας των αμινοξέων.
Η δομή του πολυακεικού ζυκωνοτιδίου δείχνει το δυναμικό του ως φάρμακο: πρώτον, το μήκος της αλληλουχίας αμινοξέων και η αναδίπλωση του για να σχηματίσουν την ενεργή δομή παρέχουν νέες ευκαιρίες για τεχνητή σύνθεση και κλινική εφαρμογή. Δεύτερον, η υδροφιλικότητα του μορίου καθιστά εύκολη τη σχηματισμό ενυδατωμένης μορφής φαρμάκου. Τρίτον, η σταθερότητα του πολυοξικού ziconotide μπορεί να επηρεαστεί από οξειδωτικούς παράγοντες ή με αναγωγικούς παράγοντες όπως το οξυγόνο λόγω του δισουλφιδικού δεσμού και της μεθειονίνης στη θέση 12, Τέλος, το σχετικό μέγεθος και η υδροφιλικότητα του περιορίζουν την ικανότητά του να διεισδύει στους ιστούς, πράγμα που σημαίνει ότι ο πολυοξικός ζυκωνοτιδικός μπορεί να παραδοθεί απευθείας στην κυτταρική περιοχή της στοχευμένης θεραπείας για βέλτιστα αποτελέσματα. Φαρμακολογική δράση
Το ενδορραχιαίο πολυακετικό ziconotide είναι αποτελεσματικό σε ορισμένα μοντέλα τρωκτικών του πόνου, όπως ο φλεγμονώδης πόνος και ο χρόνιος νευροπαθητικός πόνος. Επιπλέον, αυτά τα αποτελέσματα επισημαίνουν επίσης σαφώς ότι το πολυοξικό ziconotide επιτυγχάνει το αναλγητικό του αποτέλεσμα ενεργώντας στο στόχο N-VSCC.
Ο κλινικός μηχανισμός δράσης αυτού του φαρμάκου είναι άγνωστος. Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι μπορεί να δεσμεύσει και να εμποδίσει τα κανάλια ασβεστίου τύπου Ν στο επιφανειακό πρωτογενές προσαγωγικό νεύρο στο νωτιαίο ραχιαίο κέρατο, αναστέλλοντας έτσι την απελευθέρωση των διεγερτικών νευροδιαβιβαστών από τους ακροδέκτες του πρωτογενούς προσαγωγού νεύρου για να αντισταθεί στην αντίληψη του τραυματισμού.
Η δομή του πολυακετικού ζικονοτιδίου αποτελείται από τρεις δισουλφιδικούς δεσμούς, σχηματίζοντας μια συμπαγή και άκαμπτη δομή και περιέχει τέσσερις ασύμμετρες βρόχους. Αυτό του επιτρέπει να δεσμεύεται με NCCs με υψηλή συγγένεια και επιλεκτικότητα, εμποδίζοντας αντιστρέψιμα την εισροή ιόντων ασβεστίου και αναστέλλοντας την νευρωνική διεγερσιμότητα και την απελευθέρωση νευροδιαβιβαστών. Οι μελέτες σε ζώα έχουν δείξει ότι το πολυοξικό ziconotide είναι σε θέση να μειώσει τον πόνο σε ένα πειραματικό μοντέλο αρουραίων με αναστρέψιμο και εξαρτώμενο από τη δόση τρόπο. Επιπλέον, ο πολυοξικός ζικορονικός μπορεί να έχει συγκεκριμένες επιδράσεις στους υποδοχείς του πόνου. Όταν εφαρμόζονται απευθείας στη θέση της βλάβης των νεύρων σε αρουραίους, ο πολυοξικός ζικορονικός μείωσε τη θερμική υπεραλγησία και τον μηχανικά ενεργοποιημένο πόνο, αλλά δεν είχε καμία επίδραση στα φυσιολογικά νεύρα των αρουραίων. Το πολυακεικό ziconotide δεν οδήγησε σε ανοχή του αναλγητικού αποτελέσματος όταν χορηγήθηκε σε αρουραίους με ενδορραχιαία ένεση. Σε αντίθεση με τη μορφίνη, η ενδορραχιαία ένεση πολυοξικού ζικορονιδίου δεν επήγαγε την αναπνευστική καταστολή σε αρουραίους όταν χρησιμοποιήθηκε μια αντιεκλογγτική δόση. "Μετά την ενδορραχιαία χορήγηση πολυοξικού ζυκωνοτιδίου (1, 5, 7,5 ή 10 μg ανά ώρα) σε 24 ασθενείς με χρόνιο πόνο, δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές που σχετίζονται με το χρόνο στον αναπνευστικό ρυθμό, τον παλμό και την αρτηριακή πίεση και δεν παρατηρήθηκαν αλλαγές στις σωματικές ή ψυχικές αξιολογήσεις". Οι in vitro μελέτες έδειξαν ότι το πολυοξικό ζικονοτίδιο εμπόδισε μερικώς την απελευθέρωση της νορεπινεφρίνης χωρίς να επηρεάσει την απελευθέρωση GABA και γλουταμινικού και δεν εμπόδισε τα κανάλια ιόντων ιόντων υποδοχέα νικοτινικού υποδοχέα ακετυλοχολίνης σε νευρώνες.
Χρόνος δημοσίευσης: 2025-07-16